Metanálise de sete estudos mostra efeito positivo das ondas de choque no tratamento da disfunção erétil

Meta Analise LESWT

January 2017 Volume 14, Issue 1, Pages 27–35

Introdução

A disfunção erétil (DE) é quando um homem é incapaz de alcançar ou manter uma ereção para um desempenho sexual satisfatório. A DE afeta um em cada cinco homens e, considerando o envelhecimento da população masculina e o aumento da prevalência de comorbidades, é provável que se torne ainda mais prevalente nos próximos anos. Os inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (i-PDE5), como o sildenafil, vardenafil e tadalafil são geralmente eficazes no tratamento de pacientes com DE, mas estão associados a alguns efeitos colaterais. Entretanto uma proporção significativa de homens não responde à terapia com estes medicamentos. Nos homens que não respondem aos i-PDE5 ou não podem tolerá-los por causa de efeitos colaterais, opções como supositórios uretrais para ereções, injeções intracavernosas e próteses penianas estão disponíveis. Embora essas opções de tratamento possam ser efetivas, as taxas de uso a longo prazo são prejudicadas por efeitos colaterais e possíveis complicações. Além disso, esses tratamentos tentam melhorar a função erétil sem tratar a fisiopatologia subjacente da doença causadora da impotência sexual.
A terapia de onda de choque extracorpórea de baixa intensidade (Li-ESWT) foi proposta como opção de tratamento para DE com efeitos colaterais mínimos. Vardi et al realizaram a primeira publicação sobre o uso de Li-ESWT para DE. Sua lógica foi extrapolada da literatura cardíaca, que relatava melhorias na neovascularização do miocárdio em pacientes com isquemia. Estudos recentes de um modelo de ratos diabéticos apoiaram a tese de que a Li-ESWT pode induzir mudanças estruturais que regeneram o tecido peniano.

Métodos

Com a disponibilidade de vários ensaios clínicos controlados que estudaram os efeitos da Li-ESWT no tratamento da DE, realizamos uma meta-análise para determinar se esse novo tratamento melhora a função erétil em homens com DE quando avaliados pelo Índice Internacional da função erétil (IIEF-EF) em comparação com homens submetidos a terapia simulada (placebo). Além disso, a partir de nossa revisão da literatura, procurou-se fornecer recomendações formais para o futuros ensaios  clínicos randomizado controlados.

Os ensaios controlados aleatórios publicados a partir de janeiro de 2010 (o ano em que o Li-ESWT foi utilizado pela primeira vez como tratamento da DE) até março de 2016 que relataram o uso do questionário IIEF-EF para homens com DE recebendo Li-ESWT foram identificados usando buscas eletrônicas no MEDLINE, EMBASE e ClinicalTrials.gov. Estudos adicionais foram identificados pela varredura das listas de referência de artigos identificados, pesquisando resumos de conferências relevantes e correspondentes com pesquisadores de estudo usando a abordagem recomendada pelos Itens de Relatórios Preferenciais para Revisões Sistemáticas e Meta-Análises (PRISMA). As buscas baseadas em computador combinam termos: “(onda de choque) OU (onda de choque) e (disfunção erétil)”.

Critérios de Inclusão

Foram incluídos ensaios controlados randomizados de Li-ESWT para DE que relataram o uso do IIEF-EF, um questionário validado de seis perguntas que avalia a freqüência de ereção, firmeza de ereção, capacidade de penetração, freqüência de manutenção, capacidade de manutenção e confiança na ereção em uma escala de 0 a 5. Resumos de ensaios controlados randomizados de conferências relevantes foram incluídos nesta análise, de acordo com as recomendações da seção Cochrane Handbook for Systematic Reviews.

Extração de Dados
A seguinte informação foi extraída de forma independente por dois investigadores treinados usando uma forma padronizada: autores e ano de publicação, ano de estudo, tipo de publicação, configuração prática, duração do seguimento, população, regime SWT, IIEF-EF (formulário de seis perguntas), critérios de inclusão e exclusão de participantes, tamanho da amostra, local geográfico em que o estudo ocorreu, média ou idade média do participante e modelo da máquina de Li-ESWT. Todas as discrepâncias foram resolvidas por discussão e julgamento de um terceiro revisor. Pesquisadores do estudo da maioria dos estudos foram contatados para obter mais informações.
Avaliação de qualidade
O risco de parcialidade nos ensaios randomizados incluídos foi avaliado utilizando a ferramenta Cochrane Risk of Bias Assessment nos domínios da randomização, geração de seqüências, ocultação de alocação, cegueira, integridade dos dados de resultados, relatórios de resultados seletivos e outras fontes potenciais de viés. Os domínios foram avaliados de forma independente por dois investigadores treinados (RIC e TPK). Todas as discrepâncias foram resolvidas por discussão e julgamento por um terceiro revisor (R.R.). Um gráfico e um resumo para risco de viés foram gerados com RevMan.
Síntese e Análise de Dados
As diferenças médias nos escores IIEF-EF medidas antes do início e depois do tratamento com Li-ESWT ou placebo foram calculadas para cada estudo. As diferenças globais foram calculadas ao reunir as estimativas específicas do estudo usando meta-análise de efeitos aleatórios que incluíam heterogeneidade entre estudos. A heterogeneidade entre estudos foi avaliada por testes padrão de χ2 e a estatística I2 e comparando resultados de estudos agrupados de acordo com características pré-especificadas do estudo (choques totais de tratamento, idade média do participante, pontuação IIEF-EF inicial e duração do seguimento) usando método estratificado -análise e meta-regressão. A influência de estudos individuais sobre as estimativas resumidas gerais foi examinada em série, excluindo cada estudo em uma análise de sensibilidade.  Os testes estatísticos foram de duas faces e utilizaram uma sig Limiar de valor de um valor de P inferior a 0,05.
Principais medidas de resultado
A diferença na mudança agregada no escore IIEF-EF da linha de base para o seguimento em homens tratados com Li-ESWT foi comparada com a dos tratados com terapia simulada (onda placebo).
Resultados
Foram incluídos sete estudos controlados randomizados envolvendo 602 participantes nesta meta-análise. Seis estudos utilizaram o Omnispec ED1000 (Medispec Ltd, Yehud, Israel) e um estudo utilizou um dispositivo ESWT da Richard Wolf GmbH (Knittlingen, Alemanha). O número médio de participantes por estudo foi de 86,4 (intervalo = 53-135), a idade média foi de 60,7 anos, o escore médio IEF-EF inicial foi de 9,2 e o seguimento médio foi de 19,8 semanas (intervalo = 13-56). Todos os sete estudos utilizaram a terapia simulada para o grupo de controle usando sondas de ondas de choque que pareciam similares à sonda de tratamento ativo. Todos os sete estudos incluíram homens com DE vasculogênica e excluíram homens com DE neurogênica. Quatro estudos incluíram homens com DE leve, leve a moderada, moderada e grave. Um estudo incluiu apenas homens com DE leve a moderada, moderada e grave. Um estudo incluiu apenas homens com DE leve quando em PDE5i. Dois estudos não especificaram a gravidade da DE para os pacientes incluídos. Sete estudos consistiram em regimentos de dois tratamentos por semana durante 3 semanas, depois 3 semanas sem tratamento, seguido por 3 semanas de dois tratamentos por semana – para um total de 18.000 choques totais de tratamento. Um estudo teve um regime de um tratamento a cada 5 semanas, 4 semanas sem tratamento, seguido de 5 semanas com um tratamento por semana – para um total de 6.000 choques totais de tratamento. Todos os estudos incluídos na presente análise utilizaram uma densidade de fluxo de energia de 0,09 mJ / mm2. Cinco estudos ocorreram na Ásia, dois na Europa e um na América do Norte. Todos os sete ensaios estudaram o escore IIEF-EF como resultado primário. Cinco estudos foram publicados como artigos de revistas e dois estudos foram publicados como resumos. Para a maioria dos estudos, o risco de viés foi baixo. No entanto, o risco de viés não era claro para vários domínios de resumos publicados.
Efeito de Li-ESWT na Mudança no IIEF-EF Score
Houve uma melhora estatisticamente significante na mudança combinada no escore IIEF-EF da linha de base para o seguimento em homens tratados com Li-ESWT em comparação com aqueles que receberam terapia simulada (6,40 pontos; IC 95% = 1,78-11,02; I2 = 98,7%; P <.0001 vs 1.65 pontos; IC 95% = 0.92-2.39; I2 = 64.6%; P <.0001; diferença entre grupos, P = .047.) Para cada estudo, o grupo de controle foi subtraído do grupo de tratamento para determinar a diferença média entre grupos, que foi meta-analisada (4,17 pontos; IC 95% = -0,5 a 8,3; I2 = 98,8%; P <.0001. A análise de sensibilidade demonstrou que, para o grupo de tratamento simulado, nenhum estudo individual afetou a estimativa geral de prevalência em mais de uma diferença absoluta de 0,5 ponto. Para o grupo Li-ESWT, dois estudos (Fojecki e Osther10 e Sirini et al11) afetaram a estimativa geral de prevalência por uma diferença absoluta de 0,5 ponto.
Efeito de Li-ESWT na mudança na classificação IIEF-EF de acordo com características de nível de estudo
Entre os sete estudos, não foram observadas diferenças entre os grupos em sub-análises que controlaram os possíveis fatores de confusão da duração do seguimento, idade do participante e pontuação basal IIEF-EF (P> 0,05 para todas as comparações). Observou-se uma significativa diferença entre grupos em relação ao total de choques de tratamento quando comparados por metanálise estratificada (P <0,001).
Avaliação de publicação Bias
A inspeção mostrou mínima assimetria para o grupo de tratamento, sugerindo que as estimativas agrupadas provavelmente não seriam secundariamente secundárias secundárias aos pequenos efeitos do estudo. O teste de assimetria de regressão de Egger apoiou esta descoberta (tratamento: z = 0,14; P = 0,89). Em comparação, a inspeção mostrou assimetria significativa para o grupo simulado. A prova de assimetria de regressão de Egger suportou isso (controle: z = 2.11; P = 0,03). Essa assimetria ocorre de um número crescente de pequenos estudos que relataram melhora durante a terapia simulada, o que é contrário a qualquer viés de publicação.
Discussão
Esta revisão sistemática e meta-análise de sete ensaios controlados randomizados envolvendo 691 homens demonstraram uma melhora estatisticamente significativa no escore IIEF-EF de homens com Disfunção Erétil (DE) submetidos a Tratamento com Ondas de Choque (Li-ESWT) em comparação com homens submetidos a terapia simulada (onda placebo). Este resultado positivo sugere que o Li-ESWT pode melhorar clinicamente a função erétil em homens com DE. Foi previamente determinado que uma mudança de quatro pontos no escore IIEF-EF é a mínima diferença clinicamente importante, o que indica uma diferença que pode ser clinicamente significativo para os pacientes potencialmente mudar a função erétil. Para os ensaios incluídos neste estudo, a melhora combinada no escore IIEF-EF foi de 4,17 após o tratamento com Li-ESWT, que é maior do que a diferença mínima clinicamente importante. Um estudo controlado randomizado não foi incluído na meta-análise porque os escores IIEF-EF pré e pós-tratamento não foram relatados e não estavam disponíveis depois de tentar entrar em contato com os pesquisadores. Estudos in vitro e em animais demonstraram que a Li-SWT pode promover a neovascularização e a expressão de marcadores pró-angiogênese, resultando em remodelação do tecido peniano. Estudos sobre o efeito da Li-ESWT no tecido peniano em ratos mostraram melhora na função erétil e regeneração de endotélio, músculo liso e nervos que expressam sintetase de óxido nítrico neuronal. Embora não tenham sido realizados estudos histológicos ou de expressão gênica no tecido humano, utilizando um protocolo estabelecido, vários grupos relataram melhora estatisticamente significativa na dilatação mediada pelo fluxo em pacientes tratados com Li-ESWT, indicando melhora na hemodinâmica peniana e função endotelial. Um estudo recente de camundongos como modelo de diabetes tipo 2 tratado com Li-ESWT descobriu que o Li-ESWT melhorou a função erétil. Assim, atualmente, o Li-ESWT é considerado efetivo principalmente por regenerar a microvasculatura e melhorar a hemodinâmica do pênis. Isso poderia explicar por que ele foi estudado principalmente em homens com DE vasculogênica e não em homens com DE neurogênica. Este estudo não é a primeira meta-análise a publicar em Li-ESWT e DE. Na meta-análise publicada por Lu et al, foram incluídos 36 homens com DE, doença de Peyronie e dor pélvica crônica. Com esta população heterogênea, eles descobriram que a diferença média entre o grupo de tratamento e o grupo controle foi de 2,00. No presente estudo, a diferença média de pontuação IIEF-EF foi de 4,17, uma melhora clinicamente significativa. Além disso, Lu et al incluíram ensaios randomizados controlados e estudos de coorte. Com a inclusão de estudos de coorte, apresentaram seus achados meta-analíticos em um nível de evidência de 2a. Embora enfatizemos que não somos os primeiros a reportar uma revisão sistemática e meta-análise sobre o uso de Li-ESWT no tratamento da DE, nosso estudo difere pois é o primeiro a publicar em uma população homogênea de homens com apenas Disfunção Erétil. Além disso, nossa meta-análise inclui apenas ensaios controlados randomizados e, portanto, pode ser considerada como evidência de nível 1a.
Nosso estudo tem importantes pontos fortes e limitações. Esta é a primeira meta-análise publicada no Li-ESWT que informa especificamente sobre homens com DE, demonstrando uma significativa melhoria clínica e estatística. Todos os sete ensaios incluídos foram ensaios controlados randomizados com terapia simulada. No entanto, a maioria dos ensaios incluídos teve pequenas amostras. O maior estudo incluído em nossa meta-análise tinha apenas 135 homens. Dois estudos foram publicados como resumos. Os pesquisadores do estudo para os resumos foram contactados para obter mais informações e recebemos, para nossa revisão, um relatório preparado para um protocolo de estudo. Embora não tenhamos certeza do status de publicação atual desses dois resumos, confiamos depois de uma análise completa dos dados apresentados que a qualidade da evidência apresentada é semelhante à apresentada nos artigos revisados por pares. O acompanhamento foi limitado a aproximadamente 1 ano na maioria dos estudos e apenas um estudo forneceu dados subseqüentes além de 1 ano. Os dados sobre o uso de PDE5i durante o tratamento com Li-ESWT estavam disponíveis em cinco estudos. O restante não relatou esses dados. O estudo de Kitrey et al foi o único em que os pacientes usaram PDE5i durante a Li -ESWT.
Nosso estudo também teve maior heterogeneidade (I2 = 99,4%), o que pode ser atribuído a dois estudos (Fojecki e Osther10 e Sirini et al11) que, quando sistematicamente omitidos na análise de sensibilidade, mostraram que o efeito geral mude mais de 0,5. Uma possível causa para esta heterogeneidade poderia ser o regime de tratamento e a seleção do assunto. O estudo publicado por Fojecki e Osther mostrou uma diferença mínima entre o tratamento e os grupos simulados, o que pode ser explicado pela variação no protocolo de tratamento. Fojecki e Osther usaram um total de 6.000 choques de tratamento ao longo de 10 semanas, enquanto que todos os outros estudos usaram 18 mil choques de tratamento ao longo de 9 semanas. Por outro lado, Sirini et al descreveram um efeito de tratamento médio maior em comparação com todos os outros grupos de tratamento, o que pode ser explicado pela seleção do assunto. O estudo de Sirini et al é o único que triou homens com ultra-som para DE vasculogênica. Assim, eles podem ter selecionado os participantes do estudo que estavam mais aptos a responder à Li-ESWT. Quando estes dois ensaios são omitidos, a heterogeneidade diminui significativamente (I2 = 0%) e o efeito total do tratamento é de 6,17, muito semelhante ao efeito de tratamento calculado original de 6,40.

Atualmente, não está claro onde Li-ESWT se encaixa no algoritmo de tratamento atual para ED. A atualização mais recente das diretrizes da Associação Européia de Urologia sobre disfunção sexual masculina lista o SWT como uma opção de tratamento potencial para ED, mas a associação se abstém de dar qualquer recomendação neste momento por causa da imaturidade dos dados disponíveis.3 A American Urological Association atualmente Não inclui SWT em suas diretrizes sobre gerenciamento de ED. Como nenhuma meta-análise prévia foi realizada sintetizando apenas ensaios controlados randomizados, este estudo mostra a eficácia da Li-ESWT no tratamento da ED.

No entanto, como com muitas terapias, a seleção do paciente provavelmente será crucial para maximizar os benefícios do Li-ESWT. Os resultados dos dois ensaios controlados randomizados neste estudo e os estudos de braço único mostram que fatores como idade avançada, várias comorbidades, maior duração de ED, menor pontuação IIEF-EF e resposta inicial fraca para PDE5i podem prejudicar o efeito geral do Li-ESWT na melhoria do escore IIEF-EF. Embora nossos achados indicam uma melhora para aqueles que estão sendo submetidos ao Li-ESWT, são necessários mais ensaios clínicos randomizados antes da aceitação deste tratamento se tornar generalizada. A partir da nossa revisão da literatura, apresentamos essas recomendações para futuros estudos: estudos futuros devem ser randomizados. Os indivíduos devem ser examinados por ultra-som Doppler do pênis e tumescência peniana noturna para garantir que apenas homens com DE vasculares sejam incluídos. A duração do acompanhamento deve ser superior a 3 meses. Outros esquemas de tratamento devem ser testados para determinar o efeito ótimo. Grupos de controle devem ser submetidos a um tratamento com onda placebo. Os medicamentos  i-PDE5 devem ser parados completamente e com períodos adequados. Todos os estudos devem ser registrados em sites de registro de avaliação. Todos os estudos devem reportar todos os eventos adversos. Parece razoável que os ensaios futuros comecem com 18 mil choques. Como nenhum efeito adverso significativo foi relatado, um protocolo mais condensado com menos de 6 semanas poderia ser tentado. No entanto, os tratamentos de espaçamento podem acabar sendo mais benéficos devido a um efeito ainda desconhecido na fisiologia do pênis.

Conclusão
Nesta meta-análise de ensaios controlados randomizados avaliando o efeito das Ondas de Choque de Baixa Intensidade (Li-ESWT) no tratamento da Disfunção Erétil (DE), a melhora nos escores nos sintomas de Função Erétil (IIEF-EF) foi estatisticamente significante para homens submetidos a Li-ESWT em comparação com aqueles que foram submetidos à terapia simulada. 

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Alessandro Rossol

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